医药科技创业要避免的16个“坑”

汤虚谷

晨山资本 副总裁

随着人工智能等新兴计算机技术进展被更多地用在各个领域,以技术背景见长的创始人们开始进入互联网创业的深水区——与传统行业产生更多的交融,而非想当然的降维打击颠覆革新。这就对创始人们提出了更高的要求:对传统行业的深刻理解和对行业规律的敬畏之心。

美国知名风投A16Z的三位合伙人对初入医疗医药领域的科技创业者提出了16点中肯的建议,指出了医药行业经验不深的创始人容易犯的错误或者忽视的问题。我对文章进行了转载翻译,与想在医药健康领域一展拳脚的小伙伴们分享,如有翻译不准确的地方请海涵。

虽然文章内容对医药科技创业的针对性较强,但很多忠告和思考其实泛化后放在其他行业领域也很值得借鉴。晨山资本也持续关注数据和新技术在产业互联网各行业的深入应用,期待和大家一起探索数据、技术和传统行业认知的最佳融合实践。

作者  | Jeffrey Low, Vijay Pande, and Jorge Conde

英文原标题  |《16 Pitfalls to Avoid When Building a Computational Therapeutics Company》

一个传统科技公司的早期发展规律早已相对为人熟知——通常的步骤为先有产品,然后吸引用户,从而产生收入——然而生物科技公司的运作和演进则遵从着一套不太一样的时间表、有着不一样的核心指标以及需要关注的关键节点事件。如果要建立一个运用计算机技术和生物学知识来服务药物研发的公司,不仅需要具有跨学科运用的能力,还要能够知道什么时候企业迎来显著价值创造的拐点——不论是对创始人自己,对投资人,对药企客户,还是对监管者来说。对于一个创业新兵,或是一个想对医疗健康领域进行创新的纯技术背景的创始人,了解行业的既存规律和体系是非常重要的。医疗健康创业公司通常早期获得初步成功,然后发现很难将自己创造的价值融入到一个成熟完善的产业链及评价体系中时,业务也随之遭遇瓶颈。当然在生物科技行业中,这些固有的体系并非一尘不变,很多成功的公司也突破了很多惯例。但正如毕加索是先掌握了传统艺术的规则之后才将之革新一样,创始人们应该先去了解生物制药行业的传统规律,然后再选择走一条什么样的创新之路。所以,我们罗列了16个容易犯的错误,这些都是建立一个医疗科技公司时应该避免的。
#1 以服务提供商的角色切入
 
服务商这种模式乍一看应该是很多运用计算机技术进行药物发现的创业公司的常规业务模式。公司拥有绝佳的新技术可以提升药物发现的效率;药企又有庞大的药物研发预算——这显然是个好生意?!于是创立公司,拿到了一些大厂的试点项目(如基因泰克,诺华,辉瑞这些大名字)。之后客户的名单慢慢增长,试点项目虽然小,但总有一天公司会拿到大合同的,不是吗?然而这里存在的问题是…这些理想中的大合同几乎从来不会成真。试点项目往往只有两种结果,要么成为一个小服务项长期存续,要么虽然成为大合同但是客户对公司和团队的要求和工作量急剧增加,以至于哪怕15年后这药在商业上取得巨大成功,对公司来说也只获得了相对很小的产出回报。这样的项目所带来的经济回报,无法满足VC的预期,其中很大的原因正是因为最主要的价值创造来自于药物研发的后期阶段。目前在临床前阶段化合物的失败率为95%——这就意味着平均一个临床前的资产的价值非常小。在这么高的失败率面前,要想验证一项新的技术能够带来改变通常要多年时间的实践工作。如果创始人意识到这点,但依旧坚信公司潜力和价值的,会决定自行研发药物(至少研发到能证明价值的阶段)。但这种模式也有其自身的一系列挑战,所以下面要提到#2。
 
#2 团队缺乏药物研发经验
 
当一个公司决定研发药物,一定要确保有相匹配的团队。这听起来很理所应当,但不是的——这意味着要在技术背景的创始团队上扩充人员,纳入有经验的人士,这些人要经历过从零(或计算机模型)到临床的工作。举个例子,当23andMe决定要自行开展药物研发时,公司引入了基因泰克的高管来担任首席科学家以及药物研发总经理,打造了一个药物发现团队,并将公司在基因数据上的积累大量开放。这些具备“从零到临床”的人才来之不易,他们多遭受过大量失败的历练。这样,他们才往往能够更容易和高效地回答很多问题:如对公司而言在商业上有利或切实可行的发展方向在哪?获得的数据是否足够?如何设计一个好的临床试验?技术应该用来解决什么样的问题?而这些问题往往是单纯以技术为中心的团队所无法很好独立回答的。当然,从技术视角看到的愿景依然非常重要,那是点燃创始人创业激情的东西。所以,切记引入的药物研发专家是认可新技术运用的,否则的话,带来的就是文化和认知的冲突了。
 
#3 关注点在平台上,而非药物资产的开发
 
在这个领域里初次创业的人经常希望仅凭一个技术平台就能从投资人那里融一大笔钱,而不实际去研发药物。在生物科技的世界里,资产是指在研的候选化合物,生物制剂或细胞体,需要进一步研发并力争注册成为新药或新疗法。但尽管大家现在对AI驱动的药物研发及其他技术领域非常兴奋,我们看到绝大部分跟药厂的合作以及融资案例中,这些公司多少都是有在研资产储备的。如果初创公司没有研发资产储备前就融了很大一笔钱,通常是因为这公司的业务是基于非常成熟可行的生物学理论,拥有一只行业内资深的团队,或是一个成熟生物科技公司所孵化。 对于这个领域的新进者,在研药品储备是证明自身技术可行的难以或缺的实证。更重要的是,潜在的药企合作方以及VC们都习惯了要先见到药品储备。即便他们非常认可底层的技术和结果数据,他们更习惯于去评估一个有资产的公司。
 
#4 过于依赖电脑技术(而忽视了生物机理)
 
对于开发药物的公司而言,计算机模拟预测的结果,最终也需要在生物学上被验证。而且为了理解资产的风险,潜在药企合作方会想要知道药物在生物学上起作用的主要过程。这样他们能更好的理解并帮助降低药品安全性和有效性上的风险,否则可能导致临床上的失败,从而带来极大的成本损失。深刻理解生物学也能帮助优化药物在治疗中的作用,寻找更利于挑选患者的生物标记物以及指导更合理的新药合成。 所以,不可避免还是要在湿态实验室(Wet lab)中验证计算机做出的预测并通过实验帮助解答“药物是如何起作用的”——特别针对AI的黑匣子特点——至少在能够明确地证明计算机预测在人体上的真实有效性和稳定性之前。对于创始人而言,这意味着要花费时间和精力去明白:
 
(1) 生效机制——药物发生生物化学反应的具体机理;
 
(2) 药物的靶点——药物在生命体中与之结合起效的生物分子。不采取靶向研发技术的公司——如表型筛选(phenotypic screens,尝试用化合物在试验里或细胞上取得满意的效果,而不考虑其工作机制)——通常到后来发现自己不理解其生物学机制。他们可能需要再到实验室中来解答药物时结合了什么靶点,做了什么,通过一系列试验和模型系统,来建立清晰的生物学机理和治疗机制(经典例子就是抗感染药及单基因疾病,不像神经疾病或肿瘤疾病太过复杂和多元,细胞模型很难转化解释疾病表征)。注意,在某些情况下,如果数据足够好,你可能完全不用去描述分子层面上的运作机理——同时在这里澄清一下,明确的分子靶点不是FDA审批的必备条件(预计7-18%的注册药物没有分子靶点)。但这可能使一些药企客户心存疑虑。
 

#5 没有挑选一个适应症

 
在科技界有句谚语——消费者买的不是技术,而是问题的解决方案。对于药企合作方,投资人,以及最终端的保险公司和患者来说,药品是用来解决一个非常特殊具体的问题的。这就是适应症:药物通过监管审批后计划要针对哪类疾病和人群,明确适应症就像打上一个明确的标签。 第一次创业时容易憧憬自己的技术是一个可以广泛应用的平台——在科技领域很常见的观念——所以往往很晚才去明确一个适应症。然而明确的适应症是药品制定GTM (go-to-market) 策略时非常重要的一环;能帮助指导需要准备哪些材料来向前推进。而且,围绕药品建立的整套方案不仅展现了药品在商业上的价值,也体现了团队的商业化能力;团队是否深入考虑了市场规模,需求痛点,竞争,覆盖,分层及现有治疗方案?最终,很容易犯的一个错误是——先挑选了一个认为具有吸引力的适应症,再基于这个适应症来指导技术方案,而不是反过来做。创始人需要首先认清自身平台的优势,再根据这些优势来选择适宜的适应症。
 
#6 没有考虑到药品合成工艺
 
公司可以定义出针对强烈需求痛点的目标,并深刻的理解所涉及的生物学原理——但如果这个公司无法构建出一个能成为实际药品的化合物,也没有意义。你的化合物的分子结构具备成为有效药物的相容性么?这一结构在不同的给药途径上有什么影响(如口服片剂或注射)?创始人需要知道药物是否能到达它需要到达的地方;需要知道它是否能只针对性的影响靶点(而不是其他部位);需要知道它是否能持续存在足够的时间以便生效;以及是否按既定的设计被代谢离开人体。要知道以上这些,公司就需要展示——要通过做临床前研究和药理学研究——自己已经测试,理解相关的指标,并明确其可靠性了。我们可以写一本“什么样的结构可以成为好药品”的教科书,但即便有那样的教科书,丰富的经验依旧是真实世界里最有助益的(虽然计算机能帮上忙)。做到上面的那些,公司才有机会接近一些靠谱的产出:一个分子支架有望一步步发展到有潜力的候选药物,具有显著的靶点结合,良好的精准性,ADME(吸收、分布、代谢和排泄)特征符合要求。只有这时候,公司才在化合物上做好了准备,可以开始进一步验证在生物上的假设了。
 
#7 过于关注体外实验数据
 
很多公司路演展示的都是体外实验数据——通过在微生物,细胞或是生物分子做的实验,而非在常规生物体的环境下。一般而言,这样的非活体数据只在细胞层面验证了团队的理论想法。但问题是,体外数据并不一定能转化成在人体上有意义的结果。所以,如果公司只有这些数据,那么就得极具说服力——具有从试验到活体上的可译性且创始人能将相关生物学机理阐述清楚。体外实验结果在回答以下几个问题上是切实有帮助的:即使只是实验场景,是否能成功给药到细胞正确的地方?原先的假设是否在相关环境下能成立?是否可以排除掉一些明显的另类解释?这些问题的解答能够给合作伙伴或投资人带来对在研药物的一些初步信心(正因为上面提到过的高失败率,这点才格外重要)。
 
#8 没有强有力的活体实验数据支撑
 
比起体外数据,活体实验数据在早期更具说服力,因为相关数据来自于活体的器官组织,通常是动物实验(大多数是老鼠,有时也会用更大的动物)。这类数据能更好地帮公司推进整个进程——离拿到合作项目或至少小规模的一轮融资更进一步。活体实验数据能展现管理层在实验设计上的专业性。团队的思考有多深入完备?研究设计是否完善?是否在解答正确问题?团队设计的实验提供的答案是否可信?效果有多清晰和具有相关性?这些将是对于潜在合作伙伴最具有说服力的东西(当还没有人体实验数据时),同时活体实验数据也将区分到底这是一个有趣的创新想法/科学实验还是一个值得进一步投资研发的潜在资产。
 
#9 只关注有效性——忽视毒性
 
在一期临床之前,毒性实验将测试一个新化合物会对细胞或活体组织造成什么样的伤害。对于评估一项在研药物,这类毒性数据至关重要,而且体现在各种方面——不论是体外细胞实验还是正式由FDA监管的28天毒性测试。在人体临床研究前,新药研究申请(IND)在这方面都是有质控要求的。毒性研究的完成通常是分步融资方案里常见关键节点交割条件,只有达到这些条件,相应的资金才能到位。有时候公司在为IND做正式的28天研究前会先拿到融资,然而早期取得动物毒性研究的数据不止可以帮助了解药品的安全性,还能对可能发生的副作用或脱靶效应有一些基于生物学或化学及药物代谢学的假设解释。这些研究不仅帮助公司评估药品安全性推进人体临床,还能帮助指导如何设计临床试验,从而降低潜在副作用。
 
#10 不在新药临床开发计划上下功夫
 
尽管人类成功治愈了多种老鼠的癌症,但我们仍然在努力为人类寻求解药;老鼠不是人类,它们在生理上与人类不同,在它们身上成功的药并不一定对人体有效。当一个公司决定独立将在研药物推进至临床——而不是合作开发或干脆卖掉——那么一个新药临床开发计划是展示药品可行性的关键(先不论整个流程工作的管理工作的复杂性)。投资人和合作伙伴并不希望看到你将开发计划这个重要工作外包,或理所应当地认为合作伙伴会替你做——他们希望看到你自己的思考和规划。高质量的临床计划体现了团队经过深度思考后的一系列选择;用什么标准;取什么临床相关的终点;患者招募怎么做;以及在统计学上合理的方案该怎么设计。这体现了创始人清楚要找什么样的人做什么样的事(这些事可都不容易)。总体而言,这突出了团队的优势,而其他团队如果没有做到如此的思考规划那就落后了。
 

#11 对关键节点认知不清

 
对于一些技术型生意,价值创造往往是连续的:你创造了一些收入,然后收入进一步增加,随着收入增加公司的价值同步增长。然而在生物技术领域,价值创造是非连续的,且和非常具体的关键节点紧密相关:强有力的活体实验数据,GLP毒性数据,IND临床申报,一期临床数据,临床概念性验证(POC)。一个公司如果不是切切实实在上述的关键节点已取得可信数据,是很难体现多少价值的(而对于纯科技公司,有时候这些信号更模糊一些,不是非黑即白)。
一个成功取得VC投资的企业必须能清楚阐述公司创造价值的来源,以及预计什么时点关键事件能够发生(特别是融资时)。这包括递交临床申请,一项新的合作计划,临床试验的结果。如果团队做出承诺——比如预计在12个月内会创造上亿美金的预付款收入,但他们连个靶点都还没有——那他们的可信度将因这种不靠谱的预测大打折扣。公司应该提供靠谱的计划,可行的交易条款和时间表,因为这样才能体现团队知道自己在干什么。
 

#12 没有聘请一个好的知识产权律师

 
很多科技公司可能不需要对知识产权那么深究,因为他们每售卖一套软件就为自己的知识产权收了一次费(或者依靠产品形成的网络效应作为护城河)。而当你和药企合作,你就是在售卖你的IP,你的知识就是你的产品。潜在合作伙伴和投资人都会关注公司的IP,以及运用上的限制。关注的点主要包括索赔权的强度和广度,地域的覆盖,对竞争对手的防御性以及其他。还要确保公司的IP不侵犯或受限于其他现存IP。对于多数公司而言,通常需要以合理的条款从大学科技成果转让办获取一项新技术或分子式的授权,并且确保这能保证重要的在研药物的专利能获得保障。当你主力放在数据平台的开发上时,很容易忽视对IP的投入。但是传统的合作伙伴会希望公司在技术平台和平台之上开发的药品都能有可靠的IP保护。
 
#13 融资不足或过度融资
 
在这个方向创业,需要避免融资不足——融到的钱不足以支撑到下一个关键业务节点——或过度融资——短时间融了太多钱,估值领先业务进度。但对还在“提供服务”还是“研发药物”这两种商业模式之间纠结的初创公司而言很容易遇到这样的困境,没有在展现药品研发成果之前融到足够的钱。
 
这时候公司可以尝试以不太高的成本去做的事有:更多小鼠实验,更多体外实验,甚至是GLP毒性试验。其他的事基本都比较烧钱:临床试验,市场营销。那该如何合理融资?融资计划需要和时间表及价值创造点紧密相连,创始人需要为达到下一个承诺的价值创造点储备足够的资金(以及一些额外储备量)。此外,药企和投资人也会评估根据公司的计划,指标以及药品形态,要达到关键节点所需的资金量是否合理(如临床申报前研究,临床申报,一期临床以及临床概念性验证)——他们想确保创始人知道关键的价值拐点以及达到的路径。另一个需要小心的是融资过多导致股份不必要的稀释,特别是超出的资金量并不是为了达到再下一个新关键节点。尽量避免在不考虑关键节点的背景下做出盲目攀比融资的错误。
 
#14 签定不合理的合同(或根本没合同)
 
药企喜欢和具有共同语言,具有行业背景,具有相同目标的人打交道——你是否言行上都能与药企同步?一种方式就是看公司是否能和高质量客户谈成好项目,其投入产出比是能支持公司长期发展的。签下那些知名企业对于PR来说当然很好,但是如果投入产出比无法保持健康,最终会给公司带来负面影响。一种常见的误区是由于心高气傲认为自己的技术能带来一切革新——故而期望所有事都就着自身的技术来改变,而不是反过来(或是各退一步)。最优秀的创始人——以及优秀的BD团队——能将自身技术优势用对方听得懂的语言传递给潜在合作伙伴。这时候,就要评估创始人的商业天分了:他是否能和药企顺利互动,吸引优秀的合作伙伴,以及是否能以商业上合理的条款签下明星项目?传统生物制药项目通常由几部分组成:预付款、关键节点及许可费,以及其他一些创造性约定。初创公司开始只是小额项目,但这些小额项目的谈判过程都为后来的交易结构立下了可参考的先例。当能展现了能获取有利条款的能力后,创业公司能持续扩大项目和收入的体量,同时也能持续打造自己的口碑和可信性。
#15 没有建立良好的投资人背景
 
由于生物技术投资对资本需求很大,投资人经常合投一个公司来分散风险并确保公司有足够多的资金。这些投资人并不是随机促成的,股东名单能透露很多关于公司的信息:科学上的专业性,未来的资本深度,人脉资源及其他优势。当一个潜在药企合作方评估一项合作,对方的投资人质量会成为一个推动项目前进的重要参考因素。投资人股东的规模也可以用来衡量公司的规模;举个例子,一个重金打造的强科技的平台背后需要很强的资金实力,可以受益于一二级都出手的投资人(通常是对冲基金或共同基金,既投资于Pre-IPO的私募轮又可以在上市后在二级市场购买股票支持公司),为公司未来的资本需求提供帮助。在早期阶段,单一机构可能就领投绝大部分份额,之后随着公司对专业性和资本需求的变化和增加,投资人股东名单随着时间逐步扩充。不论什么情况,创始人都应该挑选能为自己带来最大价值的合作伙伴。
 
#16 关注估值金额而不是进度
 
很多传统生物科技投资人和战略药企合作伙伴经常诟病高科技-生物技术复合创业公司的估值,有时候就是因为这些公司一开始的投资人都是纯科技领域背景的投资人。当创业公司需要从其他投资人/合作伙伴寻求融资时,这就成了一个问题。这里我们给出的最好建议是:估值应该服务于融资进程。科技背景创业者通常认为投生物技术的VC“只给药物资产估值,而不是平台”。事实是,未被验证的平台价值有限…然而成功的药物资产正可以验证平台的价值。因此企业家需要注意不要因为资金有限,只能推动一个到临床阶段的资产,而使得单一资产变成了公司估值的全部,忽略了平台策略的价值。在那种情况下,临床实验的失败就意味着整个公司的失败,因为一个资产的失败而放弃一个好的平台不亚于因为一个坏果子而放弃整个果园。我们希望这个清单可以对在医疗健康领域创业的技术背景的新兵有启发,帮助他们用新兴的计算机药物发现技术搭建平台,并进行药物研发。虽然生物科技界传统上为了解决药物研发技术和商业化之间的差异,通常选择引入职业经理人,并让技术背景的创始人主要负责科技顾问委员会,但是行业里现在出现了新的复合型创业者。这类创业者身兼高科技和生物技术,能认同并引入传统行业里的人来打造新型的制药企业,但同时还能维持主导地位。当事关人命,每个药物都需要经过严格的人体临床试验才能被证明是一个成功的产品,每个公司也需要经过很多挫折去取得成功。生物学能轻松打败最好的药物发现者,更不用说是最先进的技术了,能在他们为了解救生命创造良药的过程中制造很多麻烦。避免今天提到的这些常见错误,可以为这些跨界的创业公司提供帮助。尽管有一些技术能做到突破常规操作,但大部分行业规律可以并且应该依旧适用;从这个意义上来说,生物学更像是门艺术…而新的大师将从掌握了传统技术的优秀学生中诞生。
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